共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征是一組多系統(tǒng)受累的常染色體隱性遺傳性疾病，又稱LouisBar綜合征，主要臨床特征為小腦共濟癥狀及面部皮膚、眼球結(jié)膜毛細血管擴張；患兒對電離輻射敏感，T細胞功能缺陷，易發(fā)生反復(fù)的呼吸道感染。
小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征
- 目錄
- 1.小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征的發(fā)病原因有哪些 2.小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征容易導(dǎo)致什么并發(fā)癥 3.小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征有哪些典型癥狀 4.小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征應(yīng)該如何預(yù)防 5.小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征需要做哪些化驗檢查 6.小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征病人的飲食宜忌 7.西醫(yī)治療小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征的常規(guī)方法
1小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征的發(fā)病原因有哪些
一、發(fā)病原因
病變(ataxiatelangiectasiamutated，ATM)基因定位于染色體11q22～23，包含了66個外顯子，從氨基到碳基依次可分為ATM、、開放閱讀框架(ORF)和磷脂醯肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinases，PI3-激酶)3個區(qū)。
ATM基因的未翻譯區(qū)(untranslatedregions，UTRs)存在廣泛的突變位點，累及ATM、ORF和PI-3激酶3個區(qū)域。70％導(dǎo)致ATM蛋白失活的ATM基因突變?yōu)榇笃稳笔?，其他突變形式有阻斷拼接引起的插入、框架?nèi)缺失和無義突變。
二、發(fā)病機制
ATM蛋白作為PI3-激酶相關(guān)家族，參與細胞周期調(diào)控、細胞內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)運和DNA損傷的反應(yīng)。當(dāng)細胞受到放射線照射時，ATM蛋白的主要功能是使細胞周期處于靜止期，使受損的DNA有機會得以修復(fù)。ATM通過磷酸化途徑保持p53的穩(wěn)定性和與蛋白酪氨酸激酶c-Abl結(jié)合為復(fù)合物以便調(diào)控細胞周期。ATM基因突變使受損細胞持續(xù)處于分裂期，受損的DNA在細胞不斷分裂過程中其DNA不但得不到修復(fù)，更容易發(fā)生進一步斷裂。細胞端粒有縮短的現(xiàn)象，導(dǎo)致細胞凋亡。此可解釋共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征患者對放射性高度敏感性及小腦Purkinje細胞死亡誘發(fā)的進行性小腦共濟失調(diào)。
根據(jù)無效等位基因優(yōu)勢原理，突變形式不同可導(dǎo)致臨床表型的極大差異，從典型ATS臨床表型到無任何臨床癥狀。
2小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征容易導(dǎo)致什么并發(fā)癥
可導(dǎo)致嚴(yán)重的運動障礙，智力發(fā)育遲緩；常并發(fā)病毒或細菌感染，反復(fù)肺部感染可至慢性支氣管擴張癥；可合并抗胰島素性糖尿病和惡性腫瘤。支氣管擴張（bronchiectasis）是指近端中等大小支氣管由于管壁的肌肉和彈性成分的破壞，導(dǎo)致其管腔形成異常的、不可逆性擴張、變形。本病多數(shù)為獲得性，多見于兒童和青年。大多繼發(fā)于急、慢性呼吸道感染和支氣管阻塞后，患者多有童年麻疹、百日咳或支氣管肺炎等病史。臨床表現(xiàn)主要為慢性咳嗽、咳大量膿痰和（或）反復(fù)咯血。近年來隨著急、慢性呼吸道感染的恰當(dāng)治療，其發(fā)病率有減少趨勢。
3小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征有哪些典型癥狀
1、神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)：共濟失調(diào)出現(xiàn)于1歲內(nèi)者20％，2歲65％，4歲85％，少數(shù)病例可延遲至4～5歲才出現(xiàn)。病情進展緩慢，但呈進行性，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的運動障礙。典型的表現(xiàn)是患者注視快速運動的物體時，頭部轉(zhuǎn)動快于眼球運動。一些病例出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩，但多數(shù)病人智力及生命功能在20歲或30歲前是正常的。
2、眼部和皮膚毛細血管擴張：毛細血管擴張最早發(fā)生于球結(jié)合膜，發(fā)生年齡1～6歲。隨年齡增加，毛細血管擴張更加明顯并出現(xiàn)于其他部位，如鼻側(cè)部、耳、前臂后側(cè)及腿彎部和手足背部。
3、反復(fù)感染：反復(fù)肺部感染可導(dǎo)致慢性支氣管擴張癥，可發(fā)生于共濟失調(diào)及毛細血管擴張之前。患者易于并發(fā)病毒或細菌感染，但與其他免疫缺陷病不同，ATS病人很少發(fā)生機會感染。
4、內(nèi)分泌異常：存活到青春期的ATS患者可能無第二性征出現(xiàn)。一些男性患者睪丸和女性卵巢萎縮，隨病程進展可能出現(xiàn)生長停滯?？赡芎喜⒖挂葝u素性糖尿病，其原因為胰島素受體數(shù)量不足或親和性減弱。最近發(fā)現(xiàn)ATM突變影響PI3-激酶途徑的葡萄糖細胞內(nèi)信號傳遞，是發(fā)生抗胰島素性糖尿病的原因。
5、惡性腫瘤：ATS(純合子)病人的癌癥發(fā)病率大約高出健康同齡人群100倍。最常見的腫瘤是淋巴系統(tǒng)增殖性惡性腫瘤，其他還包括腺癌、生殖母細胞瘤、網(wǎng)狀細胞癌和骨髓瘤和神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。不典型的病例和輕型患者的癥狀出現(xiàn)晚、臨床進展緩慢、對放射性敏感性減弱。
根據(jù)臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)檢查可確診，國外應(yīng)用ATM3BA抗體的免疫雜交方法直接檢測突變的ATM基因進行診斷。部分患兒開始出現(xiàn)共濟失調(diào)時，可不伴有毛細血管擴張和免疫缺陷，需進行長期的隨訪，有時需幾年后才出現(xiàn)典型表現(xiàn)。
4小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征應(yīng)該如何預(yù)防
1、孕婦保?。?/strong>已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。
2、遺傳咨詢及家族調(diào)查：雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性；如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細觀察有無疾病發(fā)生。
3、產(chǎn)前診斷：某些免疫缺陷病能進行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷??；胎兒血細胞免疫學(xué)檢測可診斷CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征的早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。
5小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征需要做哪些化驗檢查
一、細胞學(xué)檢查
外周血細胞計數(shù)常顯示淋巴細胞減少和紅細胞增多，粒細胞也可減少。細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定和有明顯的斷裂，體外培養(yǎng)淋巴細胞壽命縮短、對放射線照射和化學(xué)輻射高度敏感、細胞周期G1和S期缺乏切點，使細胞不能停留在靜止期。正常人淋巴細胞經(jīng)放射線處理后p53蛋白增加，使細胞周期從G1到S期延遲，AT病人p53蛋白信號傳遞途徑存在障礙，在受到照射后不能延遲細胞周期。
二、體液免疫缺陷
80％病例有IgA缺乏，血清IgE缺陷也較常見，IgG降低較為少見，但常伴IgG2和IgG2/IgG4亞類缺乏。80％的病例血清中存在低分子量IgM，對病毒和細菌抗原的抗體反應(yīng)明顯缺乏。免疫球蛋白和抗體功能低下的原因是B細胞分化功能障礙。此可能為B細胞內(nèi)源性缺陷，如編碼Ig基因的第7和14對染色體斷裂、轉(zhuǎn)位和異常重排等，也可能為缺乏T細胞對B細胞的輔助所致，如T細胞受體基因重組障礙等。此外，抗Ig自身抗體的產(chǎn)生也可能是Ig下降的因素。
三、細胞免疫缺陷
1、尸檢時不易發(fā)現(xiàn)胸腺，但顯微鏡下可找到散在的胸腺網(wǎng)狀組織，其中淋巴細胞稀少，無哈氏小體，皮質(zhì)和髓質(zhì)分界不清。
2、外周血總T細胞和CD4+T細胞數(shù)減少，CD4/CD8T細胞比率下降，TCR為α/β鏈。T細胞功能障礙包括：遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)、增殖反應(yīng)和排斥反應(yīng)均可能減弱。
四、其他檢查
血清甲胎蛋白(AFP)癌胚抗原(CEA)增高，肝功能異常。尿17-酮類固醇(17-Ks)降低，而促卵泡成熟素(FSH)增高?？捎凶陨砜贵w。
五、病理學(xué)檢查
肝組織活檢可發(fā)現(xiàn)肝門脈區(qū)實質(zhì)細胞和小圓細胞浸潤，實質(zhì)細胞核腫脹和空泡變性為其特點。許多器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體前葉、甲狀腺、腎上腺、肝、腎、肺、心、胸腺、平滑肌和脊神經(jīng)節(jié)細胞的細胞形態(tài)異常，包括巨大、變形和深染色質(zhì)的細胞核。
1、影像學(xué)檢查
胸部X線平片常見胸腺缺如和肺部感染；頭顱CT檢查可見腦室擴張及彌漫性腦萎縮。
2、其他
腦電圖、肌電圖檢查可異常。
6小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征病人的飲食宜忌
1、多補充熱源食物膳食中應(yīng)多補充產(chǎn)熱營養(yǎng)素，如碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)。
2、多補充鈣，鈣在人體內(nèi)含量的多少可直接影響人體的心肌、血管及肌肉的伸縮性和興奮性，補充鈣可提高肌體御寒性。含鈣較多的食物有：蝦皮、牡蠣、花生、蛤蜊、牛奶等。
3、多吃些富含維生素C的食物，維生素C對血管具有良好的保護作用，應(yīng)注意攝取新鮮蔬菜和水果。
4、多吃組纖維食物后排獨清場的保健品，改善腸胃功能，促進新陳代謝。
5、保持排便通暢，增加排汗和排尿；多喝水，保持皮膚水分。
6、平時要忌酒。
7、辛辣刺激飲食，如辣椒、大蒜、洋蔥等。
7西醫(yī)治療小兒共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征的常規(guī)方法
1、治療
抗生素用于控制感染。ATS病人臨床進程本身變異很大，故很難評價骨髓移植的效果。患者自身對放射線敏感，骨髓移植前放射處理增加了對患者的危險性。因此，目前尚無骨髓移植治療ATS的報道。動物實驗表明ATM基因轉(zhuǎn)入可改善其免疫功能，但不能改變神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。合并惡性腫瘤時的放射性治療具有很大的矛盾性，使用時宜采用小劑量。
2、預(yù)后
ATS臨床表現(xiàn)的多樣性很難確定其全面預(yù)后。早期可能死于惡性腫瘤或肺部感染，也可能長期存活。
